Fettstoffwechselforschung und Diabetes

Forschungsfeld

Der Fettstoffwechsel und die Pathophysiologie des Diabetes sind eng miteinander verknüpft. Letztlich ist bis heute unklar, ob die diabetischen Fettstoffwechselstörungen eine Folge des Diabetes sind, oder ob umgekehrt Diabetes erst durch einen gestörten Fettstoffwechsel entsteht. Mein eigener Schwerpunkt in diesem Feld liegt im Bereich des zellulären Lipoproteinstoffwechsels und der pathophysiologischen Konsequenzen, die sich durch Diabetes mellitus Typ2 (T2D) ergeben.

Postprandialer Lipoproteinstoffwechsel: Abbau der Chylomikronen zu Chylomikronen-Remnants (CR) durch die Lipoproteinlipase, ApoE-Transfer von HDL auf CR und hepatische Aufnahme der CR über LRP1 (Details s. Text).

Im Zentrum meiner Arbeiten liegt dabei der postprandiale Lipoproteinstoffwechsel. Chylomikronen gelangen nach ihrer Synthese im Darm unter Umgehung der Leber über die Lymphe in den Blutkreislauf. Im Kapillarbett von Muskel- und Fettgewebe treffen die Triglyzerid(TG)-reichen Partikel auf die endothelständige Lipoproteinlipase (LpL). Diese hydrolysiert den Großteil der TG, und die freigesetzen Fettsäuren werden in die umliegenden Gewebe aufgenommen.

Die LpL bleibt mit dem cholesterolreichen Restpartikel, dem Chylomikronen-Remnant (CR), assoziiert. Von Lipoproteinen hoher Dichte (HDL) wird Apolipoprotein E (ApoE) auf CR transferiert, das zusammen mit der LpL als Ligand für den Membranrezeptor low density lipoprotein receptor-related protein 1 (LRP1) fungiert. LRP1 besitzt eine starke hepatische Expression, und es wird mittlerweile davon ausgegangen, daß es für den Großteil der CR-Aufnahme verantwortlich ist, die innerhalb weniger Minuten abläuft.

Ein alternativer Aufnahmeweg besteht über den low density lipoprotein receptor (LDLR). Er ist ebenfalls in der Lage, CR zu internalisieren, jedoch ausschließlich über deren ApoE-Anteil.

LRP1 wird insulinstimuliert aus intrazellulären Vesikeln in die Plasmamembran verlagert.

Subzellulär ist LRP1 primär perinukleär lokalisiert. Dies überrascht bei einem Endozytoserezeptor, der seiner Funktion entsprechend überwiegend in der Plasmamembran (PM) anzutreffen sein sollte. Ausgehend von einer Forschungsinitiative des Institus für Biochemie und Molekularbiologie (Prof. U. Beisiegel) am Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Hamburg, konnte ich in Zusammenarbeit mit dem Centre for Cardiovascular Genetics (Prof. S. Humphries und Prof. P. Talmud) der Royal Free & University College Medical School, London, sowie weiteren Partnern in vitro und in vivo zeigen, daß hepatisches LRP1 insulinstimuliert aus intrazellulären Vesikeln in die PM verlagert und dadurch aktiviert wird wird.

Ein in-vivo-Modell für hepatische Insulinresistenz (entsprechend der Situation bei T2D) hat gezeigt, daß dieser Mechanismus dort nicht mehr aktiv ist. Eine retrospektive Analyse klinischer Studiendaten von gesunden Probanden, insulinresistenten Personen und Diabetikern lieferte Hinweise darauf, daß dieser Mechanismus auch beim Menschen eine Rolle spielt. Diese Ergebnisse stellen eine neue molekulare Erklärung für die verlängerte postprandiale Lipidantwort bei T2D dar. LRP1 und der an der insulinabhängigen Aktivierung beteiligte Signalweg stellen somit ein vielversprechendes Ziel für pharmakologische Ansätze dar, den diabetischen Lipidstoffwechsel positiv zu beeinflussen und damit den Spätfolgen von T2D vorzubeugen.

© Alexander Laatsch, letzte Aktualisierung am 24.5.08